3月4日，國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局正式下發(fā)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》。其中，磷酸氯喹用法用量調(diào)整，托珠單抗首次被推薦用于免疫治療。

       磷酸氯喹減量，此前被爆存不良反應(yīng)

       自國(guó)家衛(wèi)健委下發(fā)診療方案以來，抗病毒治療的藥物就一直備受業(yè)內(nèi)關(guān)注。

       在抗病毒治療中，第七版將磷酸氯喹的用法用量進(jìn)行了調(diào)整。第七版里提到，磷酸氯喹適用于18~65歲成人，體重大于50公斤者，每次500mg、每日2次，療程7天；體重小于50公斤者，第一、二天每次500mg、每日2次，第三至第七天每次500mg、每日1次。而第六版中磷酸氯喹的使用要求是成人200mg，每日2次，療程不超過10天。

       上述對(duì)于磷酸氯喹用法用量的調(diào)整，與國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局在2月28日《關(guān)于調(diào)整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》基本相差不大，通知中提到磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18歲～65歲成人。體重50kg以上者每次500mg、每日2次，療程7天；體重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次，第3～7天每次500mg、每日1次，療程7天。

       2月19日，國(guó)家衛(wèi)健委新冠肺炎第六版診療方案里首次將磷酸氯喹納入。2月21日，湖北省衛(wèi)健委向湖北各市、州、直管市衛(wèi)健委及部省屬醫(yī)療機(jī)構(gòu)下發(fā)《關(guān)于嚴(yán)密觀察磷酸氯喹使用不良反應(yīng)的通知》。通知提及，磷酸氯喹被納入新冠肺炎推薦用藥，根據(jù)中國(guó)科學(xué)院武漢病毒所通報(bào)，該藥在成人中的致死劑量為2-4g，而且是急性致死。湖北要求各定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用該藥物過程中進(jìn)行嚴(yán)密觀察，出現(xiàn)不良反應(yīng)的個(gè)案信息請(qǐng)及時(shí)報(bào)告省衛(wèi)生健康委。

       隨著磷酸氯喹臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步豐富，國(guó)家衛(wèi)健委為確保該藥在臨床使用中更加安全有效，將磷酸氯喹用于新冠肺炎治療用法用量進(jìn)行調(diào)整。先是醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)文，再是納入第七版診療方案，速度也是相當(dāng)之快。

       除此之外，新版診療方案在抗病毒治療中還補(bǔ)充：對(duì)孕產(chǎn)婦患者的治療應(yīng)考慮妊娠周數(shù)，盡可能選擇對(duì)胎兒影響較小的藥物，以及是否終止妊娠后再進(jìn)行治療等問題，并知情告知。

       托珠單抗被納入，兩項(xiàng)試驗(yàn)在進(jìn)行

       值得關(guān)注的是，第七版診療方案在重型、危重型病例的治療中增加了“托珠單抗”用于免疫治療。適應(yīng)證為“雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平升高者”。給出了具體用法、用量，要注意過敏反應(yīng)，有結(jié)核等活動(dòng)性感染者禁用。具體用法如下：

       新浪醫(yī)藥通過查詢中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心發(fā)現(xiàn)，近日托珠單抗與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)有關(guān)的臨床試驗(yàn)有兩項(xiàng)，一項(xiàng)是中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）主導(dǎo)的“托珠單抗在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中的有效性及安全性的多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究”；一項(xiàng)是西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院主導(dǎo)的“托珠單抗、丙種球蛋白、持續(xù)腎 臟替代三聯(lián)療法在重癥新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的作用”，該研究尚未獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

       臨床案例顯示，在危重癥病人中可見細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生，這是人體內(nèi)的一種過度免疫反應(yīng)。它會(huì)導(dǎo)致患者病情在短時(shí)間內(nèi)急劇惡化。最終導(dǎo)致低血壓、凝血障礙、心肺肝腎等重要器官功能衰竭以及急性呼吸窘迫綜合征，危及生命。

       托珠單抗注射液（商品名：雅美羅），原是一種用于治療風(fēng)濕等自身免疫疾病的藥物。從原理上講，托珠單抗注射液是一款白介素6（IL-6）拮抗生物藥，盡管IL-6不是新冠肺炎中的唯一炎癥因子，但它是炎癥因子的重要啟動(dòng)信號(hào)，控制IL-6可能有助于細(xì)胞因子風(fēng)暴的控制。

       另外，第七版診療方案對(duì)重型、危重型患者存在細(xì)胞因子風(fēng)暴的，為清除炎癥因子，阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，增加“血液凈化治療”。這也是為了降低炎癥風(fēng)暴的發(fā)生概率。

       血液凈化系統(tǒng)包括血漿置換、吸附、灌 流、血液/血漿濾過等，能清除炎癥因子，阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，從而減輕炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷，可用于重型、危重型患者細(xì)胞因子風(fēng)暴早中期的救治。

       附:《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》解讀

       一、前言

       在前言部分，增加“通過采取一系列預(yù)防控制和醫(yī)療救治措施，我國(guó)境內(nèi)疫情上升的勢(shì)頭得到一定程度的遏制，大多數(shù)省份疫情緩解，但境外的發(fā)病人數(shù)則呈上升態(tài)勢(shì)。”“隨著對(duì)疾病臨床表現(xiàn)、病理認(rèn)識(shí)的深入和診療經(jīng)驗(yàn)的積累，為進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)該病的早診早治，提高治愈率，降低病亡率，最大可能避免醫(yī)院感染，同時(shí)也要注意境外輸入性病例導(dǎo)致的傳播和擴(kuò)散。”

       二、傳播途徑

       增加“由于在糞便及尿中可分離到新型冠狀病毒，應(yīng)注意糞便及尿?qū)Νh(huán)境污染造成氣溶膠或接觸傳播。”

       三、增加“病理改變”

       按照大體觀、鏡下觀分別對(duì)“肺臟、脾 臟及肺門淋巴結(jié)、心臟和血管、肝 臟和膽囊、腎 臟、腦組織、腎上腺、食管、胃和腸管等器官”進(jìn)行描述。以肺臟和免疫系統(tǒng)損害為主。其他臟器因基礎(chǔ)病不同而不同，多為繼發(fā)性損害。

       四、臨床表現(xiàn)

       （一）增加對(duì)孕產(chǎn)婦和兒童的臨床表現(xiàn)描述。

       如“孕產(chǎn)婦臨床過程與同齡患者接近。”“部分兒童及新生兒病例癥狀可不典型，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉等消化道癥狀或僅表現(xiàn)為**弱、呼吸急促。”

       （二）病原學(xué)檢測(cè)。

       刪除“為提高核酸檢測(cè)陽性率，建議盡可能留取痰液，實(shí)施氣管插管患者采集下呼吸道分泌物”，增加“采用RT-PCR或/和NGS方法”進(jìn)行核酸檢測(cè)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)“檢測(cè)下呼吸道標(biāo)本（痰或氣道抽取物）更加準(zhǔn)確。”

       （三）增加血清學(xué)檢測(cè)。

       新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發(fā)病3-5天后陽性，IgG抗體滴度恢復(fù)期較急性期有4倍及以上增高。

       五、診斷標(biāo)準(zhǔn)

       （一）對(duì)流行病學(xué)史中的“聚集性發(fā)病”做出解釋，即“2周內(nèi)在小范圍如家庭、辦公室、學(xué)校班級(jí)等場(chǎng)所，出現(xiàn)2例及以上發(fā)熱和/或呼吸道癥狀的病例。”

       （二）臨床表現(xiàn)中的“淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少”修改為“淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；驕p少”。

       （三）確診病例在原有核酸檢測(cè)和測(cè)序基礎(chǔ)上增加“血清學(xué)檢測(cè)”作為依據(jù)，即“新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG陽性”或“新型冠狀病毒特異性IgG抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性或恢復(fù)期較急性期4倍及以上升高”也可確診。

       六、臨床分型

       仍分為“輕型、普通型、重型和危重型”。重型按照“成人”和“兒童”分別定義。成人的重型標(biāo)準(zhǔn)沒有變化，增加兒童重型標(biāo)準(zhǔn)：

       1．出現(xiàn)氣促（＜2月齡，RR≥60次/分；2～12月齡，RR≥50次/分；1～5歲，RR≥40次/分；>5歲，RR≥30次/分），除外發(fā)熱和哭鬧的影響；

       2.靜息狀態(tài)下氧飽和度≤92%；3.輔助呼吸（呻吟、鼻翼扇動(dòng)、三凹征），發(fā)紺，間歇性呼吸暫停；4.出現(xiàn)嗜睡、驚厥；5.拒食或喂養(yǎng)困難，有脫水征。

       七、按照成人和兒童分別增加“重型、危重型臨床預(yù)警指標(biāo)”

       （一）成人

       1.外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降；

       2.外周血炎癥因子如IL-6、C-反應(yīng)蛋白進(jìn)行性上升；

       3.乳酸進(jìn)行性升高；

       4.肺內(nèi)病變?cè)诙唐趦?nèi)迅速進(jìn)展。

       （二）兒童

       1.呼吸頻率增快；2.**反應(yīng)差、嗜睡；

       3.乳酸進(jìn)行性升高；4.影像學(xué)顯示雙側(cè)或多肺葉浸潤(rùn)、胸腔積液或短期內(nèi)病變快速進(jìn)展者；5.3月齡以下的嬰兒或有基礎(chǔ)疾?。ㄏ忍煨孕呐K病、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸道畸形、異常血紅蛋白、重度營(yíng)養(yǎng)不良等）、有免疫缺陷或低下（長(zhǎng)期使用免疫抑制劑）者。

       八、增加疑似病例排除標(biāo)準(zhǔn)

       疑似病例排除需滿足：連續(xù)兩次新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性（采樣時(shí)間至少間隔24小時(shí)），且發(fā)病7天后新型冠狀病毒特異性抗體IgM和IgG仍為陰性。

       九、治療

       （一）一般治療中的氧療措施，增加“有條件可采用氫氧混合吸入氣（H2/O2 : 66.6%/33.3%）治療。”

       （二）抗病毒治療。刪除“洛匹那韋/利托那韋相關(guān)腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)”，改為“要注意上述藥物的不良反應(yīng)、禁忌癥以及與其他藥物的相互作用等問題。”增加“對(duì)孕產(chǎn)婦患者的治療應(yīng)考慮妊娠周數(shù)，盡可能選擇對(duì)胎兒影響較小的藥物，以及是否終止妊娠后再進(jìn)行治療的問題，并知情告知。”

       （三）重型、危重型病例的治療。

       1.根據(jù)病理氣道內(nèi)可見黏液及黏液栓形成，為改善通氣，有創(chuàng)機(jī)械通氣增加“根據(jù)氣道分泌物情況，選擇密閉式吸痰，必要時(shí)行支氣管鏡檢查采取相應(yīng)治療。”

       2.增加“體外膜肺氧合（ECMO）相關(guān)指征”：

       ①在FiO2＞90%時(shí)，氧合指數(shù)小于80mmHg，持續(xù)3-4小時(shí)以上；

       ②氣道平臺(tái)壓≥35cmH2O。3.循環(huán)支持調(diào)強(qiáng)調(diào)“進(jìn)行無創(chuàng)或有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，在救治過程中，注意液體平衡策略，避免過量和不足。”

       4.增加“腎功能衰竭和腎替代治療”：除了查找腎功能損傷的原因外，對(duì)于腎功能衰竭的重癥患者可選擇連續(xù)性腎替代治療（CRRT），同時(shí)給出治療指征。

       5.對(duì)重型、危重型患者存在細(xì)胞因子風(fēng)暴的，為清除炎癥因子，阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，增加“血液凈化治療”。

       6.增加“托珠單抗”用于免疫治療：適應(yīng)證為“雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平升高者”。給出了具體用法、用量，要注意過敏反應(yīng)，有結(jié)核等活動(dòng)性感染者禁用。

       7.其他治療措施中增加“兒童重型、危重型病例可酌情考慮使用靜脈滴注丙種球蛋白。妊娠合并重型或危重型患者應(yīng)積極終止妊娠，剖腹產(chǎn)為首選。”

       （四）中醫(yī)治療增加了危重型出現(xiàn)機(jī)械通氣伴腹脹便秘或大便不暢，以及人機(jī)不同步情況下的中藥使用。

       十、“解除隔離標(biāo)準(zhǔn)”改為“出院標(biāo)準(zhǔn)”

       （一）出院標(biāo)準(zhǔn)仍為4條，前3條沒變。第4條增加“痰、鼻咽拭子等”呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)連續(xù)兩次陰性，采樣時(shí)間至少“間隔1天”，改為“至少間隔24小時(shí)”。

       （二）出院后注意事項(xiàng)。鑒于有少數(shù)出院患者出現(xiàn)核酸檢測(cè)復(fù)檢陽性的問題，為加強(qiáng)對(duì)出院患者的健康管理和隔離，將“應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行14天自我健康狀況監(jiān)測(cè)”改為“應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行14天的隔離管理和健康狀況監(jiān)測(cè)”，同時(shí)要求佩戴口罩，有條件的居住在通風(fēng)良好的單人房間，減少與家人的近距離密切接觸，分餐飲食，做好手衛(wèi)生，避免外出活動(dòng)。